基因与益生菌的协作

生活在人们的肠道中的，被称为益生菌的肠道微生物的群落，对于免疫系统的发育和功能是至关重要的。已经有越来越多的证据表明，引入肠道益生菌有助于缓解一些肠道疾病的症状，如克罗恩病。通过研究克罗恩遗传病的致病风险和补充肠道细菌之间的协同关系，加州理工学院的研究人员已经在部分患者身上发现了一种潜在的致病机理，这些信息将推动益生菌疗法的发展和针对性医疗的进步。

该结果5月5日于科学杂志在线版发表。

此前，科学家们发现，克罗恩病患者体内常常表现出个体基因组和肠道微生物群落之间存在一定联系。超过200个基因片段被认为与易感克罗恩症有关。经过多年研究，该领域的研究人员已经确认，这些基因通常具有侦测病原菌和部署免疫手段以杀死有害微生物的作用。当这些基因存在缺陷时，致病细菌得以在肠道中生存、繁衍，进而导致疾病。

“虽然我们认为，这一切都是事实。但在这项研究中，我们仍然十分好奇，想看看是否有些基因在侦测致病菌的同时，也能发觉有益菌并促进免疫系统的健康。”这篇论文的第一作者，加州理工学院生物学和生物工程博士后楚休彤（音译， Hiutung Chu）说道。 “通常情况下，这些有益共生微生物的信号能够激发肠道中抑制炎症的抗炎反应。而且，侦测病原菌的基因突变也会影响甄别益生菌的过程。因此，这对于现有理论构成了逻辑对立“ 。

为了搞清这一点，楚休彤和她的同事们在微生物学教授萨尔基斯‧马兹马尼安（Sarkis Mazmanian）的实验室里设计了几个实验，来研究基因突变将如何影响一种称为脆弱拟杆菌的益生菌在肠道中的免疫增强作用。研究人员为测试新理论对实验小鼠接种脆弱拟杆菌并观察。该实验小鼠携带两种与克罗恩症相关的非显性基因，分别称为ATG16L1和NOD2。

研究人员发现，如果只缺少这两种基因之一，小鼠体内无法在脆弱拟杆菌的作用下，产生称为调节性T细胞的疾病保护性免疫细胞。接种脆弱拟杆菌后，在ATG16L1基因缺陷型小鼠身上症状仍保持不变。

接下来，楚休彤和马兹马尼安从洛杉矶的西达赛奈医学中心（Cedars－Sinai Medical Center）取得了其它疾病患者和克罗恩症患者的血液样本。 “我们可以看到，某些患者的免疫细胞对脆弱拟杆菌有反应，而来自其他患者的免疫细胞没有任何反应， ”楚休彤说。 “由于从西达赛奈得到的细胞已经按基因型分类，我们进而能够将结果与患者的基因型匹配起来。受ATG16L1基因保护的免疫细胞对治疗做出了反应，但是基因突变的患者细胞在脆弱拟杆菌的作用下无抗炎反应。”

马兹马尼安认为结果表明，出错的基因组合可能会导致两种不同形式的克罗恩症：无法协助销毁病原菌以及阻碍益生菌发出免疫信号。 “休彤已经证实，人体中存在特定微生物群。它们在免疫相关遗传信号的编码作用下向宿主提供有利信息。 ”他说。

“这项研究揭示了基因组和微生物之间的重要关系。它将被用于改善临床试验中益生菌的运用方式。” 马兹马尼安说。 “举个例子，在以前的工作中，我们提出使用脆弱拟杆菌作为益生菌治疗某些疾病。新的研究表明，有些缺少特定遗传信息的患者不会从这项治疗中获益。 ”他补充道， “眼下，临床中并不事先甄别哪些患者的预期治疗效果最好，但是我们从小鼠实验中得知，理论上我们可以设计更有效的临床试验。 ”

这篇研究论文名为 “论基因－菌群协同作用对炎症性肠病发病机制的影响”，由美国国立卫生研究院、西达－赛奈－维贾亚基金会（Cedars-Sinai F.Widjaja Foundation ）炎症性肠病和免疫学研究所、狼疮研究所、欧盟、美国克罗恩疾病和结肠炎基金会、利昂娜和哈里赫尔姆斯利慈善信托（the Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust）和遗产医学研究所共同资助。

除了楚休彤和马兹马尼安，加州理工学院其他合作者包括前研究生阿里亚·霍斯拉维（ Arya Khosravi，博士）和沈悦（Yue Shen，博士）；助理技术研究员英达·库苏马瓦德哈尼（Indah Kusumawardhani）、权爱丽（Alice Kwon）以及生物学和生物工程博士后学者吴伟利（Wei-Li Wu）。

来自其他机构的合作者包括：来自加州大学圣地亚哥分校的安尼尔顿·德瓦斯康塞洛斯（ Anilton Vasconcelos）和彼得·恩斯特（Peter Ernst）；来自孟菲斯的圣裘德儿童研究医院的拉里萨·库尼亚（Larissa Cunha）和道格拉斯·格林（Douglas Green）；来自圣路易斯的华盛顿大学医学院的安妮·迈耶（ Anne Mayer），阿迈勒·坎巴（Amal Kambal）和赫伯特·维尔京（ Herbert Virgin ）；来自西达赛奈医学中心的斯蒂芬·塔尔干（Stephan Targan）和德莫特·麦戈文（Dermot McGovern）还有来自哈佛医学院的拉姆尼克·泽维尔（Ramnik Xavier）。（以上人名均为音译）

论文链接：http://dx.doi.org/10.1126/science.aad9948

（据微信公众号“DeepTech深科技” 和 Caltech）