避免大脑老化、预防认知与行为障碍，一直是医学界急待解决的难题。2019年12月在ScienceTranslational Medicine期刊发表的两篇研究，发现血脑屏障（blood-brain barrier）出现「漏洞」，是衰老影响认知能力退化的关键因素，原来「脑袋有洞」真的是脑筋渐渐不灵光的原因之一，修复脑洞造成的问题可能是未来的新疗法。
血脑屏障是保护大脑免受外界物质影响的防护网
血脑屏障的功能就如同一道防护网，可选择性地阻止某些物质由血液进入大脑，例如能让营养物质进入脑部，或者保护大脑不受有害之化学物质和细菌的影响。假如家中的纱窗出现破洞，就无法有效阻隔讨厌的沙尘或蚊虫进入屋内，没想到这样类似的问题也发生在大脑结构里。
近日，由美国加州大学柏克莱分校（University of California, Berkeley）与以色列本古里安大学（Ben- Gurion University）科学家合作的研究，利用一种新的医学影像技术──「动态对比增强核磁共振造影（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）」来检测血脑屏障，结果发现70 岁以上的成年人，有近60% 的血脑屏障出现「漏洞」，尤其是在有严重认知障碍，如阿兹海默症患者的情况更为严重。而且，随着年龄的增长，血脑屏障「渗漏问题」日趋恶化，研究的实验也证明人类和小鼠都存在这种功能障碍。科学家推测就是因为大脑的防护网出现漏洞，血液中可能导致发炎或细胞死亡的化学物质进入脑组织，最终进展为神经系统疾病。
白蛋白从血脑屏障的漏洞进入大脑，会导致脑部老化与神经系统疾病
在过去的研究，科学家已知从血脑屏障渗漏进脑部的物质，可能与血浆中大量的白蛋白（albumin）有关，藉由分析不同年龄的小鼠脑组织样本，发现在衰老的脑组织中，白蛋白的含量有所增多。那么是否就是因为白蛋白渗入脑部，才导致神经发炎及老化？为了验证这个猜想，科学家利用小鼠实验模拟血脑屏障渗漏白蛋白的情况，将白蛋白直接注入年轻小鼠的脑部，接着从基因表达、发炎反应、对诱发性癫痫的恢复能力（seizure resilience）、癫痫后的死亡率、迷宫测试等方面进行评估。结果发现这些脑部被注入白蛋白的年轻小鼠，其表现就如同年老小鼠一般，这代表注入白蛋白只需短短一周的时间，就可让年轻小鼠的大脑「加速老化」。
科学家也利用脑电图（electroencephalogram, EEG）分析阿兹海默症与轻度认知障碍的患者，以及同年龄健康对照组之大脑放电的变化，结果发现患者大脑皮层的异常阵发性低频放电（ paroxysmal slow cortical activity, PSWE）显著较多，并且PSWE 的发生机率与血脑屏障损伤之程度具有正相关性，而在年老小鼠脑部实验也能看到类似的情况。此外，科学家也试着将白蛋白注入年轻大鼠的脑部，结果观察到会增加PSWE 发生率，并有与人类患者相似的脑电图特征，这也再次验证了白蛋白渗进脑部，足以诱发神经功能障碍。
治疗大脑衰老与认知障碍的新方向：解决血脑屏障渗漏的影响
已知白蛋白引起神经发炎的原因，是过度活化了星状细胞（astrocyte）中的转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）。因此，科学家发展了一种能通过血脑屏障的小分子药物，代号为IPW，可以抑制TGF-β 的活化讯号。透过使用IPW 来治疗年老小鼠，结果能有效改善年老小鼠的认知功能并减少PSWE 的发生。另一方面，经过白蛋白处理的小鼠，使用IPW 治疗后，也能改善老化及癫痫的症状。
研究成果提供了DCE-MRI 及EEG 这两种检测方法，可帮助医师辨识可能存在血脑屏障漏洞的患者，也解答了白蛋白渗入脑部是引发神经发炎及老化的致病机制，甚至还发展出具有潜力的治疗药物，真的是相当面面俱到的研究。研究团队的主导者Daniela Kaufer 及Alon Friedman 教授已经创办了一家公司，目标是开发可用于临床的新药物，以治疗血脑屏障渗漏所产生的不良影响，并希望未来能对中风、脑震荡或脑创伤的患者减轻脑部发炎，最终也可以帮助到阿兹海默症患者或其他失智症患者。
参考：
[1] Senatorov VV Jr, et al. Sci Transl Med. 2019 Dec 4;11(521). pii: eaaw8283. Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction.
[2] Milikovsky DZ, et al. Sci Transl Med. 2019 Dec 4;11(521). pii: eaaw8954. Paroxysmal slow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated with blood-brain barrier dysfunction.
[3] Robert Sanders. Berkeley 2019 Dec 4. Drugs that quell brain inflammation reverse dementia.
[4 ]科學人，2016 年第 173 期 07 月號，穿越腦中屏障
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