老药新用是药物开发的极佳捷径
发表在Cell Reports期刊的最新研究指出，metformin合并syrosingopine的药物组合可以杀死癌细胞。奇妙之处在于，其中metformin为一种降血糖药用于治疗第二型糖尿病，已是个推出超过50年、使用广泛的老药，而syrosingopine为一种降血压药用于治疗高血压，也是个上市超过50年的战场老将。在竞争激烈的医药开发领域，往往是长江后浪推前浪，一代新药胜旧药。不过这次老兵不死，也不凋零，透过看似不相干的两个老药物联手，结果拓展出了治疗癌症的新道路。其实这样为老药找出新用途的想法，是个十分能节省时间、减少研发经费的策略。因为老药比起新药的优势，在于已有较多、较完整的临床药物资料，老药在临床上也累积了更多人体使用的安全性数据，所以即使在新用途上必需改变剂量或剂型，都能够更容易的推测出其副作用。毕竟老药当初上市时也是耗费了巨大的时间、人力、及经费，所以开发出新用途更能将老药的潜能发挥得淋漓尽致。
糖尿病与癌症的关系，剪不断，理还乱？
虽然是metformin 合并syrosingopine 的两种药物组合，不过扮演抗癌作用核心的主角是降血糖药metformin，而降血压药syrosingopine 则是担当配角作为从旁协助的帮手。糖尿病与癌症的关系早在1934 年学者Marble A 就已指出两者的关联性，近十几年来也获得越来越多研究的认可。从流行病学证据显示，糖尿病患者获得癌症的风险高于一般人；反过来看，癌症患者出现血糖代谢异常的机率也比较高，起因在于癌症疗法过程中的副作用可能引发高血糖。糖尿病与癌症之间的复杂关系由许多因素所共同构成，才导致最终观察到这样的现象，因此尚不能直接断言糖尿病会造成癌症，但确实两者互为影响因子。从这个角度来看，糖尿病药物metformin 有抗癌的效果似乎就不那么奇怪了，实际上不少流行病学和基础研究已经证明metformin 能抑制多种癌细胞的生长，并且越来越多关于metformin 抗癌活性的临床试验正在进行。
两个老药联手阻断癌细胞的能量供应
话题绕回Cell Reports上的这篇文章，metformin合并syrosingopine为何具有杀死癌细胞的效果？我们都晓得癌细胞的特性就是能够不停地分裂生长，所以比起正常细胞更需要大的能量来源，得消耗更多的葡萄糖。在细胞中葡萄糖代谢成能量的过程，不可或缺的物质必须不断从NADH生成NAD+，而降血糖药metformin能直接抑制此步骤。另一方面，降血压药syrosingopine可以抑制细胞上的乳酸运输蛋白(lactate transporter)，使得过多的乳酸堆积在细胞内，间接地抑制NADH变为NAD+，进而加强了metformin的效果。在两种药物的双重作用下，缺乏NAD+的癌细胞因无法获得足够能量而死亡。这样的药物组合还解决了一个难题，由于一般用于治疗糖尿病时的metformin剂量，还不足以有效对抗癌症，但若是剂量太高却会造成难以承受的副作用，所以在临床应用上有其障碍。不过研究发现搭配syrosingopine后能降低metformin的剂量，并保有抗癌活性。
药物的非专一性反而具备了其他效果
Metformin 除了上述的降血糖、抗癌的效果，目前还有其他疾病的应用陆续被发现，例如用于治疗肺纤维化(pulmonary fibrosis)。以往药物作用在目标之外的效果，也就是所谓的脱靶效应(off-target effect) 常被视为是种缺点，因为药物对标靶的专一性不够高。但其实换个角度看，这表示此药物具有「多靶药理(polypharmacology)」特性，说不定还潜藏着对不同疾病的治疗效果。近年来这种观点日渐受到重视，老药除了已有熟知的安全性，价格通常也较便宜，发展新的疾病应用显然可以造福更多患者，期待未来能不断地挖掘出老药新潜力。
参考资料：
- Benjamin D, et al. Cell Rep. 2018;25:3047-3058.e4. Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells.
- 黄振综，科学月刊第558期，大数据分析—探索老药新用
- Zi F, et al. Oncol Lett. 2018;15:683-690. Metformin and cancer: An existing drug for cancer prevention and therapy.
- 沉宜静，内科学志2011;22:19-30，糖尿病与癌症之关联以及台湾现况探讨
- 李升联医师，和信治疗中心医院专题访谈06.29，糖尿病与癌症是「哥俩好」吗？
- Dos Santos CC, et al. Cell Metab. 2018;28:334-36. Metformin: An Old Dog with a New Trick?
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