说起“自适应”，一般我们会想到工业化产品，如电脑、手机和汽车等被设计的一种自我保护功能。
同样，我们的身体也有为了适应环境和生理需求变化的自我保护功能，这对生存是非常必要的。为了确保细胞功能以及整个机体的健康，每个细胞都必须具备清理受损或无用蛋白质的能力——“时时勤拂拭，莫使惹尘埃”。
近日，哈佛医学院Blavatnik研究所的一项研究表明，剧烈运动、禁食和一系列激素可以激活细胞先天具备的蛋白质清理系统，并增强其清除缺陷有毒性的，或无用蛋白质的能力。该研究近日已发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上，它揭示出一种前所未知的机制，它由激素水平的波动触发，激素水平的波动正是生理条件变化的信号。
研究的通讯作者、细胞生物学教授Alfred Goldberg说：“我们的研究表明，人体具有一种自我启动负责清除废物蛋白质的分子机制，这对细胞适应新环境的能力至关重要。”
“时时勤拂拭，莫使惹尘埃”
细胞蛋白质处理机制中一旦出现问题，就会导致错误折叠蛋白的积累，它们会阻塞细胞，干扰其功能，久而久之会诱导疾病发生，包括神经退行性疾病，比如肌萎缩侧索硬化和阿尔兹海默症。
细胞用来清理垃圾蛋白的生化系统是泛素-蛋白酶体途径。它参与了细胞内80%以上的蛋白质降解。泛素在发现有缺陷的蛋白质之后，会和蛋白质偶联，使蛋白质泛素化。之后由26S蛋白酶体出动，靶向降解这些被泛素标记的蛋白质。泛素化标记还因此有了一个名字，叫做“死亡之吻”。
Goldberg实验室在过去的研究表明，通过提高cAMP（腺苷酸环化酶）分子水平的药物来激活泛素—蛋白酶体途径，增强26S蛋白酶体的活性，帮助细胞更好地清理有缺陷的蛋白质。激活cAMP的药物能够促进缺陷或毒性蛋白质的破坏，尤其是可能导致神经退行性疾病的突变蛋白质。
然而，目前这项研究表明，生理状态及相应激素的变化可以在不受药物影响的情况下调节这个自处理系统。Goldberg实验室此前专注于控制过度活跃的蛋白质分解——过量的蛋白会导致癌症患者肌肉萎缩。事实上，Goldberg及其团队开发的一种蛋白酶体抑制剂已经被广泛用于治疗多发性骨髓瘤。这是一种常见的血癌，以异常的蛋白质积累和衰竭的蛋白酶体为特征。
相比之下，他们最近的这项研究则专注于开发起相反作用的疗法，即在细胞的蛋白质处理机制迟缓时激活它。这一发现至少在概念上为此类新疗法打开了一扇大门。
研究第一作者、博士后研究员Jordan VerPlank说：“我们相信，这些发现为我们开发利用细胞先天的自处理清理蛋白质的先天能力，从而增强清除致病毒性蛋白质的疗法奠定了基础。这种治疗方法不需要设计新的分子，而是激活细胞先天的自处理能力。
Goldberg说：“这是一种验证我们能否启动‘细胞吸尘器’的新方法。过去我们认为这种方法需要开发新型分子，但并没有意识到细胞会不断地激活这一过程。这项研究的惊喜之处在于，新疗法利用人体天然的内源性途径来进行自处理。”
众所周知，运动具有很多有益的作用。这些新发现表明了这样一种可能性，运动和禁食也有助于降低与错误折叠蛋白质积聚相关疾病的风险，如阿尔兹海默症和帕金森症。然而，该团队指出，这种可能性仍有待进一步探索。
在他们的实验中，研究人员分析了运动对四名志愿者在剧烈自行车运动前后大腿外侧肌肉细胞的影响。正如预期的那样，这些蛋白酶体的活性显著增强，被泛素标记的那些有缺陷的蛋白质水平在肌肉中急剧降低。同样的变化也出现在被麻醉的大鼠的肌肉中，这些大鼠的后腿受到反复刺激而收缩。
禁食（即使是短期禁食）也会对细胞的蛋白质分解机制产生类似效果。禁食12小时的小鼠肌肉和肝细胞蛋白酶体活性增加，这相当于通宵禁食。
在另一轮实验中，研究人员将小鼠肝细胞暴露于胰高血糖素。他们观察到，胰高血糖素刺激了蛋白酶体活性，并提升细胞破坏错误折叠蛋白质的能力。
负责“战斗还是逃跑”的肾上腺素也能产生类似效果。在面临生理应激时，肾上腺素负责刺激肝脏和肌肉，动用能量储备来提升心率和肌肉强度。用肾上腺素处理的肝细胞cAMP明显升高，26S蛋白酶体活性增强，蛋白降解增强。肾上腺素也促进了小鼠心脏中蛋白酶体活性，它是蛋白质降解的标志。同样，当研究人员们将小鼠肾脏细胞暴露于加压素（抗利尿激素，帮助身体保持水分，防止脱水）时，他们也观察到更高水平的蛋白质降解。
总体来看，这些发现表明，在应对变化的环境时，各种组织中的蛋白质降解速率会快速上升或下降，并且这种变化由激素水平的波动介导。研究人员指出，这种响应出人意料地迅速且短暂。例如，暴露于抗利尿激素会在5分钟内触发肾细胞中的蛋白质分解，并在一小时内恢复到暴露前的水平。这些发现表明，刺激cAMP的各种激素似乎都有一个共同的机制，那就是改变细胞的组成。过去的研究已知这些激素会改变基因表达，但这项研究表明，它们在细胞清理不再需要的蛋白质方面也起到至关重要的作用。
基于经典概念的新成果
这些新发现基于近一个世纪以前哈佛医学院医生Walter Cannon对激素生理影响的观察成果，并在他《The Wisdom of the Body》一书中（1932年发表）得到了深刻体现。Cannon的某些最著名的研究工作包括，确定肾上腺素的作用机制，以及它在“战斗还是逃跑”反应中的作用。肾上腺素是Goldberg在最近这项研究中阐述的影响蛋白质清理机制的激素之一。巧合的是，Goldberg和一百年前的Cannon一样，都是在哈佛医学院取得的关于肾上腺素的发现。
Goldberg说：“我们取得的这项新古典主义的发现与一百年前一样，就在这个建筑物中。”
该研究由美国国立卫生研究院的国立综合医学研究所、治愈阿尔兹海默症基金会、肌肉萎缩症协会、Genentech公司和ALS症计划资助。
参考文献：https://doi.org/10.1073/pnas.1809254116
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