全世界大约有16%的人深受抑郁症的困扰，尽管现在的单胺类药物常作为抗抑郁药物，但是病人需要持续服用好几周的时间，否则将达不到抗抑郁效果。很多研究发现天门冬氨酸受体抑制剂-氯胺酮具有良好的抗抑郁作用且作用快速，病人单次服用就可以达到较好的抗抑郁效果，但是其副作用也比较明显，限制了其使用。如何解决克服其副作用发挥其最佳的抗抑郁作用颇为关键。
最新研究揭示氯胺酮的代谢产物(2S,6S;2R,6R)-hydroxynorketamine才是其发挥抗抑郁作用的关键要素。作者通过小鼠抑郁模型来研究氯胺酮及其两种代谢产物的抗抑郁作用，以判断氯胺酮的哪种形式的抗抑郁作用效果最好。此前研究已证实，雌性小鼠对氯.胺.酮产生应答时的剂量比雄性小鼠低得多；这种以性别为基础的治疗应答差异并不能用大脑中的氯.胺.酮水平来解释。研究人员发现，氯.胺.酮的关键代谢产物，(2S,6S;2R,6R)-hydroxynorketamine在雌性小鼠大脑中的水平比雄性小鼠高3倍，“表明(2S,6S;2R,6R)-hydroxynorketamine在氯胺酮抗抑郁疗效中起主导作用。
为了证实这一发现，研究团队采取化学手段阻断氯.胺.酮的代谢，以阻止该关键代谢产物的形成。研究者发现，化学阻止后的氯.胺.酮未产生任何抗抑郁作用，这一结果明确证实，关键代谢产物介导了氯.胺.酮的抗抑郁活性。
研究重点在于，关键代谢产物有两种形式，研究人员最终把注意力集中于其中之一——(2R,6R)-NHK上，将其作为负责提供氯.胺.酮抗抑郁作用的关键角色。研究人员还发现，与氯.胺.酮相似，单剂量(2R,6R)-HNK在治疗小鼠身上的抗抑郁作用可维持至少3天。
进一步研究发现，(2R,6R)-HNK可激活另一种类型的谷氨酸受体AMPA；当抑郁小鼠的AMPA被阻断时，(2R,6R)-HNK的抗抑郁作用也被中和。更重要的是，小鼠模型显示，这一特异代谢产物(2R,6R)-HNK并不会引起通常的运动及协调功能改变，而这些正是氯.胺.酮的常见副作用。即使给予高剂量，小鼠也未显示出任何常见于氯.胺.酮的感觉处理方面变化。
在另一项允许小鼠自我投药（self-administer medication）的试验中，研究者发现小鼠会自我给予氯.胺.酮，却未发生于(2R,6R)-HNK，说明这种可产生抗抑郁效果的代谢产物无成瘾性。
因此，氯.胺.酮的这一代谢产物可激动AMPA，从而提供了抗抑郁效果，并且无氯.胺.酮的副作用，因为它对NMDA无任何作用，而氯.胺.酮的副作用主要是通过NMDA抑制介导的。这一基础研究意义重大，将为未来抗抑郁药物治疗指引了一个方向。
此文作者Zanos P等，来自于美国马里兰州马里兰大学医院精神科。论文发表于2016年5月nature杂志。
论文链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=nature+AND+Panos+Zanos
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